Oosterzele ontstond in de vroege middeleeuwen uit een site die de Windekekouter als ontginningsgebied had.

Na de inval van de Noormannen raakte de Sint-Baafsabdij haar domein kwijt ten voordele van de plaatselijke Heer. Arnulf I van Oosterzele, in 1067 bekend, legde onder meer beslag op de gronden die aan de abdij zouden hebben toebehoord. Arnulf II en Gerbod schonken deze goederen terug. Beiden waren onder meer vazal van de Sint-Bertijnsabdij. Gerbod II van Oosterzele wordt ervan verdacht graaf Arnulf II in Kassel te hebben vermoord.

Begin 14de eeuw behoorde Oosterzele tot het Land van Rode, als een van de vier leenhoven met schepenbank. Belangrijke lenen waren: het goed te Oosterzele, goed Kuckenen, Bunnegem. Ter Burcht  was een van de belangrijkste heerlijkheden. In de 16de eeuw had het dorp herhaaldelijk te lijden van voorbijtrekkende troepen. Tot het einde van het Ancien Régime behoorde Oosterzele aan de erfgenamen van de markies van Rode Rodriguez de Evora y Vega.
De parochie was tot 1230 afhankelijk van Scheldewindeke. Het kapittel van Kamerijk schonk toen het patronaatsrecht aan de abdij van Ename. Oosterzele werd dan een zelfstandige parochie. Tot 1559 behoorde het tot het bisdom Kamerijk, nadien tot het aartsbisdom Mechelen en tot het bisdom Gent. Sinds 1920 is Oosterzele (opnieuw) een decanaat, waartoe zeventien parochies behoren. De kerk op de kapelanij Anker dateert van 1940.